Pharmazeutische Produkte und Verfahren

Gerd Kutz, Armin Wolff, Gerd Kutz, Armin Wolff

• Verlag: Wiley-VCH
• Jahr: 2012
• ISBN:
  9783527660216
• Auflage: 1
• Thema: Naturwissenschaften
• Thema: Industrielle & technische Chemie

Pharmazeutische Produkte und Verfahren

Dieses Buch über pharmazeutische Produktionsanlagen bietet einen Überblick über die Anforderungen an pharmazeutische Herstellungsprozesse. Es beschreibt detailliert die Vorgaben an pharmazeutische Produktionsanlagen, die Produktionsprozesse wie Geräte, Maschinen und Anlagen, sowie die begleitenden Qualifizierungs- und Validierungsmaßnahmen.

"[Das Buch] bietet einen Überblick über die Anforderungen und den Betrieb pharmazeutischer Produktionsanlagen und ist daher auch zur Einarbeitung in das interdisziplinäre Gebiet bestens geeignet."

Filtrieren und Separieren 1/2008

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Einführung

Gerd Kutz und Armin Wolff

1.1 Zielsetzungen

Neue Arzneistoffe zu finden oder bekannte zu optimieren, ist die schwerste Aufgabe innerhalb der pharmazeutischen Forschung. Ebenso ist es eine Herausforderung, aus Arzneistoffen verkaufsfähige Arzneimittel zu entwickeln und deren chemische, physikalische, mikrobiologische und vor allem biopharmazeutische Eigenschaften so zu optimieren, dass sie die strengen Anforderungen an Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit erfüllen und darüber hinaus noch kostengünstig produziert werden können.

Das vorliegende Buch legt den Schwerpunkt auf die Produktion von Arzneimitteln und deren Rahmenbedingungen.

Die einzelnen Beiträge sollen einen Einblick geben in die rechtlichen Randbedingungen, Richtlinien und Leitlinien der Produktion, Anforderungen an Produktionsanlagen und deren Betrieb, einige wichtige Grundoperationen der pharmazeutischen Produktion und der dazu nötigen Geräte und Anlagen.

Eine umfassende systematische, physikalisch fundierte Einführung in die Grundoperationen der mechanischen und thermischen Verfahrenstechnik und eine vollständige Vorstellung der dazu gebräuchlichen Geräte und Anlagen ist im Rahmen dieses Buchs nicht angestrebt worden.

Stattdessen sollen ausgewählte Verfahren der pharmazeutischen Produktion im Kontext des gesamten Produktionsprozesses dargestellt werden, einschließlich der für die Pharmaherstellung geltenden strengen Rahmenbedingungen an Apparate, Prozesse und Betriebsstätten.

Vor diesem Hintergrund richtet sich das Buch an diejenigen, die einen kompetenten Einblick in die Zielsetzungen und Praxis der Produktion von Pharmaka, Kosmetika, biotechnologischen Arzneimitteln und vergleichbaren Produkten erwerben wollen, wie z. B. Studierende der Pharmazie, Pharmatechnik, Biotechnologie und anderer einschlägiger Studiengänge, sowie an Mitarbeiter in Pharmabetrieben und verwandten Branchen.

1.2 Das Buch im Überblick

Die folgende Grafik (Abb. 1.1) soll einen Überblick über den Inhalt des Buchs geben.

1.3 Vom Arzneistoff zum Arzneimittel

1.3.1 Arzneistoffeigenschaften, Arzneiformen, Arzneimittel

Der Ausgangspunkt für die Herstellung von Arzneimitteln sind die chemischen, physikalischen, physikochemischen, pharmakologischen, toxikologischen und biopharmazeutischen Eigenschaften der Arzneistoffe. Als relevante Parameter gelten Korngröße, Löslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit, Azidität oder Basizität, chemische Stabilität, Verteilungskoeffizient und die wirksame Einzeldosis. Sie bestimmen die Möglichkeiten der pharmazeutischen Entwicklung von Arzneimitteln und beeinflussen maßgeblich die Wahl der geeigneten Grundoperationen, deren Prozessführung bei der Durchführung und damit verbunden die Auswahl der notwendigen Geräte.

Abb. 1.1 Inhaltsübersicht.

Die pharmakologischen Eigenschaften des Arzneistoffs, der beabsichtigte Applikationsort, biopharmazeutische Gesichtspunkte und Aspekte der Patienten- Compliance beeinflussen die Auswahl der geeigneten Arzneiform(en).

Vor diesem Hintergrund wird innerhalb des vorliegenden Buchs die Aufgabenstellung einer pharmazeutischen Entwicklungsabteilung beschrieben, eine Übersicht der Arzneiformen gegeben und am Beispiel der Zweikammer-Fertigspritzen werden vorteilhafte Darreichungsformen erklärt.

Blutpräparationen nehmen eine Sonderstellung ein. Auch Wirkstoffe biotechnologischer Herkunft – oft physikochemisch labile Proteine – werden zunehmend in den Arzneischatz eingeführt. Deshalb wird sowohl der Fraktionierung von Blutpräparationen als auch der aseptischen Herstellung ein eigenes Kapitel gewidmet. Als Beispiel für ein besonders schonendes Herstellungsverfahren dient die Gefriertrocknung.

1.3.2 Bedeutung der Grundoperationen während der Entwicklung und Herstellung

Es ist vorteilhaft, das gesamte Herstellungsverfahren eines Arzneimittels in überschaubare Grundoperationen zu zerlegen. Dadurch können für einen begrenzten Fertigungs- bzw. Entwicklungsschritt klar nachvollziehbare Teilziele festgelegt und deren Erreichen mit reduziertem Aufwand geprüft werden. Die Teilziele lassen sich durch geeignete In-Prozesskontrollen (IPC) absichern und dokumentieren.

Über definierte Grundoperationen lassen sich die Ursachen für unerwartete Abweichungen von den spezifizierten Eigenschaften des Arzneimittels leichter lokalisieren.

Des Weiteren ist es leicht möglich, für jede einzelne Grundoperation bzw. Herstellungsschritt eine Risikoanalyse durchzuführen:

• Welche Störungen können auftreten?
• Wie wahrscheinlich sind Störfälle?
• Welche Bedeutung und Auswirkungen können sie auf das Fertigprodukt haben?
• Wie können Störfälle sicher entdeckt werden?
• Wie können sie minimiert werden?

„Worst-case“-Fälle können simuliert werden, um so die Sicherheit des Verfahrens zu erhöhen.

Gesicherte Prozesse sind die notwendige Voraussetzung um das definierte Ziel, d. h. die Spezifikation des Arzneimittels sicher und reproduzierbar zu erreichen.

Für jede Grundoperation stehen kommerziell erhältliche Geräte in verschiedenen Ausführungen zur Verfügung. Ist deren Qualifizierung erfolgreich dokumentiert, so ist bei Etablierung eines neuen Herstellablaufs eine erneute Qualifizierung der Maschinen entbehrlich.

Abb. 1.2 Bedeutung der Grundoperationen.

Werden die Grundoperationen und die dafür benutzten Geräte beherrscht, so kann betriebliche Erfahrung aufgebaut werden und damit letztendlich der Validierungsaufwand des Gesamtverfahrens minimiert werden.

Sind die Teilprozesse validiert und GMP (Good Manufacturing Practice)-gerecht gestaltet, so ist in der Regel auch der gesamte Herstellungsablauf validiert und GMP-konform.

Deshalb werden in diesem Buch ausgewählte Grundoperationen im Zusammenhang mit der Arzneimittelentwicklung und -herstellung beschrieben, erläutert und bewertet. Alternativverfahren werden vorgestellt.

1.3.3 Pharmazeutische Produkte und Verfahren im Umfeld

Pharmazeutische Produkte müssen im Einklang mit rechtlichen Vorgaben gefertigt werden. Insbesondere werden spezifische Anforderungen an Räume, Personal, Ausrüstung und die Dokumentation gestellt.

Daher wird in diesem Buch auf die rechtlich verbindlichen Rahmengesetze, Verordnungen, Richtlinien und Leitfäden eingegangen, insbesondere GMP und deren Umsetzung im Produktionsbetrieb.

Wesentliche und unverzichtbare Elemente des pharmazeutischen Qualitätsmanagements stellen die „Qualifizierung“ und die „Validierung“ dar.

Ein Überblick über Begriffe und Konzepte mit den speziellen Aspekten

• Qualifizierung,
• Prozessvalidierung,
• Risikoanalyse und
• Computervalidierung

wird gegeben.

Ausgewählte Gesichtspunkte beim Betrieb pharmazeutischer Anlagen folgen.

Die dokumentierte Anlagensicherheit ist Grundlage für die Sicherheit des Personals sowie die Sicherung der Qualität der Produkte.

Die Reinraum-, Barriere- und Isolatortechnik spielen eine entscheidende Rolle beim Handhaben toxikologisch wenig bekannter Substanzen, hochwirksamer oder allergieauslösender Stoffe und zur Vermeidung der „cross contamination“.

Die Dekontamination von Räumen, Isolatorsystemen und Equipment ist ein wesentlicher Beitrag zur Betriebshygiene. Die Wasserstoffperoxid-Dekontamination wird stellvertretend beschrieben.

Als Beispiel für die Medien- und Versorgungstechnik ist die Erzeugung von Reinstdampf dargestellt.

Die IT-Technik durchdringt alle Funktionen eines Pharmabetriebs, sodass auch die Messdatenerfassung Eingang in das Buch gefunden hat.

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Arzneiformen, Arzneimittel, Good Manufacturing Practices und Qualität

Dieser Beitrag wurde übernommen aus der 5. Auflage von Chemische Technik, herausgegeben von R. Dittmeyer, W. Klein, G. Krysa, A. Oberholz, Band 8, Arzneimittel

2.1 Arzneimittelrecht

Manfred Hunz

Die folgende Darstellung möchte einen kompakten Überblick über die Anfang 2004 bestehenden rechtlichen Regelungen zu Entwicklung, Herstellung und Vertrieb von Arzneimitteln in Deutschland geben. Die Rechtsetzung auf diesem Gebiet ist sehr dynamisch, sodass in Zweifelsfällen der jeweils aktuelle Stand an der Quelle gesucht werden sollte.

Mit dem interessanten Thema der historischen Entwicklung des pharmazeutischen Rechts im Besonderen und der Geschichte der Pharmazie im Allgemeinen befassen sich Veröffentlichungen der Deutschen Gesellschaft für Geschichte der Pharmazie (DGGP). Zentrale Regelungen über den Verkehr mit Arzneimitteln in Deutschland finden sich im Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz, AMG). Der § 1 des Arzneimittelgesetzes definiert den Zweck, im Interesse einer ordnungsgemäßen Arzneimittelversorgung von Mensch und Tier für die Sicherheit im Verkehr mit Arzneimitteln, insbesondere für die Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Arzneimittel (. . . ) zu sorgen.

Bereits hier sind die drei zentralen Begriffe Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit zu finden. Die sich daraus ableitenden Forderungen, aktuell nach dem jeweiligen Stand der Wissenschaft und Technik, liegen jeder Zulassung neuer, aber auch der Zulassungsverlängerung bereits am Markt befindlicher Arzneimittel zu Grunde.

Die gesetzliche Definition des Arzneimittelbegriffs ist etwas umfangreich, da der Regelungsbereich des Arzneimittelgesetzes, historisch gewachsen, neben den eigentlichen Arzneimitteln auch sog. Geltungsarzneimittel umfasst. Aus dem Bereich dieser Geltungsarzneimittel wiederum wurden einige in speziellere gesetzliche Regelungen außerhalb des AMG überführt; insbesondere in das Medizinproduktegesetz. Daher lohnt hier der Blick in den Wortlaut des § 2 Arzneimittelgesetz:

(1) Arzneimittel sind Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen, die dazu bestimmt sind, durch Anwendung am oder im menschlichen oder tierischen Körper

1. Krankheiten, Leiden, Körperschäden oder krankhafte Beschwerden zu heilen, zu lindern, zu verhüten oder zu erkennen,

2. die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktionen des Körpers oder seelische Zustände erkennen zu lassen,

3. vom menschlichen oder tierischen Körper erzeugte Wirkstoffe oder Körperflüssigkeiten zu ersetzen,

4. Krankheitserreger, Parasiten oder körperfremde Stoffe abzuwehren, zu beseitigen oder unschädlich zu machen oder

5. die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktionen des Körpers oder seelische Zustände zu beeinflussen.

(2) Als Arzneimittel gelten

1. Gegenstände, die ein Arzneimittel nach Absatz 1 enthalten oder auf die ein Arzneimittel nach Absatz 1 aufgebracht ist und die dazu bestimmt sind, dauernd oder vorübergehend mit dem menschlichen oder tierischen Körper in Berührung gebracht zu werden,

1a. tierärztliche Instrumente, soweit sie zur einmaligen Anwendung bestimmt sind und aus der Kennzeichnung hervorgeht, dass sie einem Verfahren zur Verminderung der Keimzahl unterzogen worden sind,

2. Gegenstände, die, ohne Gegenstände nach Nummer 1 oder 1a zu sein, dazu bestimmt sind, zu den in Absatz 1 Nr. 2 oder 5 bezeichneten Zwecken in den tierischen Körper dauernd oder vorübergehend eingebracht zu werden, ausgenommen tierärztliche Instrumente,

3. Verbandstoffe und chirurgische Nahtmaterialien, soweit sie zur Anwendung am oder im tierischen Körper bestimmt und nicht Gegenstände der Nummer 1, 1a oder 2 sind,

4. Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen, die, auch im Zusammenwirken mit anderen Stoffen oder Zubereitungen aus Stoffen, dazu bestimmt sind, ohne am oder im tierischen Körper angewendet zu werden, die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktion des tierischen Körpers erkennen zu lassen oder der Erkennung von Krankheitserregern bei Tieren zu dienen.

(3) Arzneimittel sind nicht

1. Lebensmittel im Sinne des § 1 des Lebensmittel- und Bedarfsgegenständegesetzes (siehe Anmerkung 1),

2. Tabakerzeugnisse im Sinne des § 3 des Lebensmittel- und Bedarfsgegenständegesetzes (siehe Anmerkung 2),

3. kosmetische Mittel im Sinne des § 4 des Lebensmittel- und Bedarfsgegenständegesetzes (siehe Anmerkung 3),

4. Stoffe oder Zubereitungen aus Stoffen, die ausschließlich dazu bestimmt sind, äußerlich am Tier zur Reinigung oder Pflege oder zur Beeinflussung des Aussehens oder des Körpergeruchs angewendet zu werden, soweit ihnen keine Stoffe oder Zubereitungen aus Stoffen zugesetzt sind, die vom Verkehr außerhalb der Apotheke ausgeschlossen sind,

5. (weggefallen)

6. Futtermittel, Zusatzstoffe und Vormischungen im Sinne der §§2 bis 2b Abs. 1 Nr. 1 des Futtermittelgesetzes (siehe Anmerkung 4),

7. Medizinprodukte und Zubehör für Medizinprodukte im Sinne des §3 des Medizinproduktegesetzes (siehe Anmerkung 5), es sei denn, es handelt sich um Arzneimittel im Sinne des §2 Abs. 1 Nr. 2,

8. die in §9 Satz 1 des Transplantationsgesetzes (siehe Anmerkung 6) genannten Organe und Augenhornhäute, wenn sie zur Übertragung auf andere Menschen bestimmt sind.

Der umgangssprachlichen Begriff des „Tierarzneimittels“ ist dem AMG nicht zu entnehmen. Weit gefasst hat der Gesetzgeber den Stoffbegriff, der eng mit dem Arzneimittelbegriff verbunden ist (§ 3 AMG, Stoffbegriff):

Stoffe im Sinne dieses Gesetzes sind

1. chemische Elemente und chemische Verbindungen sowie deren natürlich vorkommende Gemische und Lösungen,

2. Pflanzen, Pflanzenteile und Pflanzenbestandteile in bearbeitetem oder unbearbeitetem Zustand,

3. Tierkörper, auch lebender Tiere, sowie Körperteile, -bestandteile und Stoffwechselprodukte von Mensch oder Tier in bearbeitetem oder unbearbeitetem Zustand,

4. Mikroorganismen einschließlich Viren sowie deren Bestandteile oder Stoffwechselprodukte.

Das Arzneimittelgesetz fixiert im §4 weitere Begriffe, die bei Herstellung, Entwicklung und Vertrieb von Arzneimitteln von Bedeutung sind, nicht nur mit Blick auf das Erzeugnis selbst. Insbesondere wird die Frage geklärt, was denn ein Fertigarzneimittel im Sinne des Gesetzes ist. Aber auch Begriffe wie Nebenwirkungen und Wirkstoffe werden gesetzlich festgelegt. Der zentrale Begriff des Pharmazeutischen Unternehmers wird hier ebenfalls definiert.

2.2 Arzneibuch

Das Arzneibuch ist in §55 des Arzneimittelgesetzes (AMG) begründet. Es besteht aus dem Deutschen (DAB), dem Europäischen (EuAB) und dem Homöopathischen Arzneibuch (HAB) und ist „eine vom Bundesministerium bekannt gemachte Sammlung anerkannter pharmazeutischer Regeln über die Qualität, Prüfung und Lagerung, Abgabe und Bezeichnung von Arzneimitteln und den bei ihrer Herstellung verwendeten Stoffen“. Über die Regeln des Arzneibuchs entscheiden die zuständigen Arzneibuch-Kommissionen, jedoch kann das Bundesministerium für Gesundheit aus fachlichen oder rechtlichen Gründen die Bekanntmachung ablehnen oder rückgängig machen. Die zuständigen Arzneibuch-Kommissionen sind die Deutsche und die Homöopathische Arzneibuch-Kommission mit Sitz beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte in Bonn sowie die Europäische Arzneibuch-Kommission, die ihren Sitz beim Europarat in Straßburg hat.

2.3 Pharmazeutischer Unternehmer und Good Manufacturing Practices (GMP)

Wer Arzneimittel unter seinem Namen in den Verkehr bringt ist Pharmazeutischer Unternehmer (§ 4 (18) AMG). Entscheidend für die Eigenschaft des Pharmazeutischen Unternehmers (PU) ist demnach der Aufdruck seines Namens auf dem Arzneimittel. Für diese Unternehmer gelten die Bestimmungen der Betriebsverordnung für Pharmazeutische Unternehmer (PharmBetrV). Diese findet Anwendung auf Betriebe und Einrichtungen, die Arzneimittel oder Wirkstoffe, die Blut oder Blutzubereitungen sind, gewerbsmäßig herstellen, lagern, prüfen, verpacken, in den Verkehr bringen oder in den Geltungsbereich des Arzneimittelgesetzes verbringen. Sie findet auch Anwendung auf Personen, die diese Tätigkeiten berufsmäßig ausüben.

Die PharmBetrV ist auch die nationale deutsche Umsetzung der europäischen Good Manufacturing Practices (GMP) Richtlinie.

2.3.1 GMP – Gute Herstellungspraxis

Die Richtlinie 2003/94/EG zur Festlegung der Grundsätze und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis für Humanarzneimittel und für zur Anwendung beim Menschen bestimmte Prüfpräparate ist das zentrale GMP-Dokument. Hierzu sind Anhänge herausgegeben worden, die verschiedene Produktgruppen oder auch allgemeine GMP-Themen behandeln.

Anhänge über die Herstellung von

• sterilen pharmazeutischer Produkten,
• biologischen pharmazeutischen Produkten zur Anwendung beim Menschen,
• Radiopharmazeutika,
• Tierarzneimitteln, außer immunologischen Tierarzneimitteln,
• immunologischen Tierarzneimitteln,
• medizinischen Gasen,
• pflanzlichen pharmazeutischen Produkten,
• Ausgangsstoffen und Verpackungsmaterial,
• Liquida, Cremes und Salben,
• Aerosolpräparaten in Sprühflaschen mit vorgegebener Dosiervorrichtung zur Inhalation,
• pharmazeutischen Produkten unter Verwendung ionisierender Strahlen,
• klinischen Prüfpräparaten,
• Produkten aus menschlichem Blut oder Blutplasma,
• pharmazeutischen Wirkstoffen,

sowie allgemein zu den Themen

• Computergestützte Systeme,
• Qualifikation und Validierung,
• Chargenfreigabe,
• Parametrische Freigabe.

Die von der EU herausgegebenen GMP-Dokumente sind durch die Bestimmungen der Betriebsverordnung für Pharmazeutische Unternehmer in deutsches Recht umgesetzt. Insoweit erlangen auch die Anhänge verbindlichen Charakter.

2.3.2 MRA – Mutual Recognition Agreements

D...

Inhaltsverzeichnis

• Cover
• Series Page
• Title Page
• Copyright
• 1 Einführung
• 2 Arzneiformen, Arzneimittel, Good Manufacturing Practices und Qualität
• 3 Anforderungen an Produktionsanlagen und deren Betrieb
• 4 Pharmazeutische Produktionsprozesse für ausgewählte Arzneiformen
• Glossar
• Sachregister