Urologisches Management bei Diabetes mellitus

Folgeerkrankungen des Urogenitaltraktes bei Diabetes mellitus

Johannes Kutzenberger, Johannes Kutzenberger

• Verlag: De Gruyter
• Jahr: 2018
• ISBN:
  9783110537253
• Auflage: 1
• Thema: Medizin
• Thema: Endokrinologie & Stoffwechsel

Dieses Buch zeigt alle Auswirkungen der Volkskrankheit Diabetes Mellitus auf den Urogenitaltrakt bei Mann und Frau auf, deutlich über die diabetische Nephropathie und die diabetogenen Sexualfunktionsstörungen des Mannes hinausgehend. Gerade mitigierte neurogene Blasenfunktionsstörungen können zu einem Problem werden und Ursache für rezidivierende Harnwegsinfektionen sein. Ein praxisorientierter Begleiter für alle Ärzte, die sich täglich mit dieser Erkrankung in ihrem ärztlichen Alltag auseinandersetzen.

1Pathogenese – Grundlagen

Frederic Bauer, Timm H. Westhoff

1.1Diabetische Mikro- und Makroangiopathie

1.1.1Grundlagen

Die klinisch bedeutsamsten und prognostisch entscheidenden diabetischen Spätfolgen sind allesamt auf pathologische Gefäßveränderungen zurückzuführen, welche sich als Mikro- bzw. Makroangiopathie äußern. Unter „Mikroangiopathie“ versteht man Veränderungen im Bereich der Kapillaren bis Arteriolen. Veränderungen in größeren Gefäßen werden als „Makroangiopathie“ bezeichnet (Abb. 1.1). Die mikrovaskulären Komplikationen mit ihren diabetestypischen morphologischen Veränderungen an den Kapillaren manifestieren sich an Augen, Nieren und Nerven, makroangiopathische Veränderungen betreffen das Herz sowie die mittleren und großen Gefäße (Tab. 1.1).

Abb. 1.1: Mikro- und Makroangiopathie. -

Tab. 1.1: Mikro- und makroangiopathische Folgeerkrankungen.

Mikroangiopathie	Makroangiopathie
Retinopathie	Koronare Herzkrankheit (KHK)
–nicht-proliferative Retinopathie
–proliferative Retinopathie
Nephropathie	Periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK)
–Mikro- und Makroalbuminurie
–Abnahme der exkretorischen Nierenfunktion
Neuropathie	Arterielle Verschlusskrankheit der cerebralen
–sensomotorische Neuropathie	Gefäße (cAVK)
–autonome Neuropathie

Während die Mikroangiopathie diabetesspezifisch ist, fußt die Makroangiopathie neben der Hyperglykämie auf den sich synergistisch beeinflussenden Risikofaktoren des metabolischen Syndroms. Die Pathophysiologie der Gefäßveränderungen der beiden Entitäten wird unter Punkt 1.1.2 ausführlich dargestellt. Im Zeitalter der evidenzbasierten Medizin stellen sich an dieser Stelle zwei klinisch relevante Fragen:

1. Wie gut ist der Zusammenhang zwischen diabetischer Stoffwechsellage und den beiden Schädigungsmustern belegt?
2. Wie gut ist der präventive Effekt einer Verbesserung des Blutzuckers für Typ-1- und Typ-2-Diabetes belegt?

Der kausale Zusammenhang zwischen Hyperglykämie und der Entstehung der Mikroangiopathie wurde für Typ-1-Diabetiker in der DCCT-Studie belegt, in der eine intensivierte Insulintherapie (mind. 3 Insulininjektionen pro Tag bzw. Insulinpumpe) mit einem medianen HbA1c von 7,2 % gegenüber einer konventionellen Insulintherapie (1–2 Injektionen täglich, HbA1c 9,1 %) das Risiko der Entwicklung (Primärprophylaxe) sowie die Progression einer bestehenden Mikroangiopathie (Sekundärprophylaxe) signifikant senkte [1].

Auch für Typ-2-Diabetiker belegen Metaanalysen, dass eine verbesserte Glukoseeinstellung das Risiko mikrovaskulärer Komplikationen signifikant reduziert [2,3]. In der United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) wurde durch eine intensivere Therapie eines neu diagnostizierten Typ-2-Diabetes eine 25 %-ige Risikoreduktion (p = 0,001) von mikrovaskulären Erkrankungen erzielt [4,5].

Hinsichtlich der Makroangiopathie konnte für Typ-1-Diabetiker in der DCCT-Studie nach 6,5 Jahren Follow-up nur ein nicht-signifikanter Trend (p = 0,08) in der Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse gezeigt werden. In einer Follow-up Observationsstudie konnte jedoch trotz Therapie- und HbA1c-Angleichung nach insgesamt 17 Jahren Nachbeobachtung in der initial über 6,5 Jahre intensiv behandelten Gruppe eine Risikoreduktion um 42 % für alle kardiovaskulären Ereignisse (p = 0,02) und um 57 % (p = 0,02) für schwere kardiovaskuläre Ereignisse (nichtfataler Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Tod durch kardiovaskuläre Erkrankung) gezeigt werden [6]. In der jüngsten Veröffentlichung dieser Observationsstudie nach der bemerkenswerten Nachbeobachtungszeit von 27 Jahren zeigte sich zudem eine signifikante Reduktion der Gesamtmortalität (HR 0,67; p = 0,045) in der intensiviert behandelten Gruppe [7].

Der Begriff „glykämisches Gedächtnis“ beschreibt das hier angedeutete Phänomen, dass die Auswirkungen der Qualität der Diabetestherapie nach Erstmanifestation bis in die folgenden Jahrzehnte reichen. Schlussfolgernd sollte eine individuell bestmögliche Therapie so frühzeitig wie möglich durchgeführt werden, um das Risiko von mikro- und makrovaskulären Komplikationen zu reduzieren. Bei Diabetikern mit langer Krankheitsdauer und manifesten Folgeerkrankungen lässt sich durch eine strengere Blutzuckereinstellung meist keine relevante kardiovaskuläre Risikoreduktion erreichen, hier ist die optimale Behandlung der anderen Risikofaktoren mit einem größeren Nutzen versehen (Abb. 1.2).

Abb. 1.2: Einfluss progressionsfördernder Faktoren im Verlauf der diabetischen Nephropathie.

Für Typ-2-Diabetiker ist der Nutzen einer intensivierten Therapie hinsichtlich der Vermeidung makrovaskulärer Komplikationen durch Studien nicht eindeutig belegt. Auch wenn epidemiologische Daten und Metaanalysen eine Korrelation zwischen Hyperglykämie und kardiovaskulären Erkrankungen nahelegen, sind die Daten der Interventionsstudien uneinheitlich. Drei größere Studien (VADT, ACCORD, ADVANCE) an Patienten mit lange bekanntem Diabetes konnten keine Verbesserung kardiovaskulärer Ereignisse durch eine normnahe Blutzucker-Einstellung belegen [8–10]. Auf der anderen Seite konnte in UKPDS bei den neu diagnostizierten Diabetikern ein Nutzen der intensiveren Therapie nachgewiesen werden, allerdings bei insgesamt suboptimaler Therapie anderer kardiovaskulärer Risikofaktoren und mit längerer Nachbeobachtung. Zur Vermeidung makrovaskulärer Komplikationen wird zusammengefasst ein multifaktorieller Ansatz empfohlen, der neben der Glukosekontrolle die Behandlung der anderen kardiovaskulären Risikofaktoren einschließt.

Die HbA1c-Zielwerte der heutigen Diabetestherapie werden individuell festgelegt abhängig von der Neigung des Patienten zu Hypoglykämien, Krankheitsdauer, Lebenserwartung, wesentlichen Komorbiditäten, manifesten vaskulären Komplikationen sowie Patientenmotivation und seiner zur Verfügung stehenden Ressourcen bzw. Unterstützung. Während der junge, sonst gesunde Patient mit Erstmanifestation in den unteren Zielbereich (HbA1c 6,5 %) behandelt wird, können für ältere und langjährige Diabetiker Werte um 7,5 % ausreichend sein. Für multimorbide Patienten mit kurzer Lebenserwartung steht sogar manchmal aus diabetologischer Sicht nur noch die Vermeidung von Blutzucker-Entgleisungen im Vordergrund.

Die 2015 veröffentlichte EMPA-REG-OUTCOME-Studie untersuchte an über 7.000 Typ-2-Diabetikern mit kardiovaskulärem Hochrisikoprofil (bekannte kardiovaskuläre Erkrankung) die Nicht-Unterlegenheit von Empagliflozin hinsichtlich kardiovaskulärer Endpunkte gegenüber der „Standard-of-Care“-Therapie. Empagliflozin wird als orales Antidiabetikum eingesetzt und wirkt als SGLT2-Inhibitor vornehmlich im Bereich der proximalen Nierentubuli. Durch die Hemmung des Natrium-Glukose-Cotransporters 2 wirkt das Medikament der tubulären Glukose-Rückresorption über diesen Transporter entgegen und entfaltet seine glukosurische Wirkung, vorausgesetzt die glomeruläre Filtrationsrate ist ausreichend hoch (idealerweise über 60 ml/Min./1,73 m2). Positive Eigenschaften der Substanz sind der Kalorienverlust und die niedrige Gefahr für Hypoglykämien.

In der EMPA-REG-Studie zeigte die Hinzunahme von Empagliflozin gegenüber der Kontrollgruppe nicht nur eine Nicht-Unterlegenheit, sondern bereits nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3,1 Jahren eine signifikante Reduktion des Risikos für kardiovaskulären Tod um 38 % (HR 0,62; p < 0,001) [11]. Dabei wurde die Signifikanz des kombinierten primären Endpunkts (kardiovaskulärer Tod, nicht-fataler Myokardinfarkt, nicht-fataler Apoplex) von den Unterschieden im kardiovaskulären Tod getragen, die Rate an Schlaganfällen bzw. Myokardinfarkten unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen.

Die zugrundeliegenden Mechanismen können aktuell noch nicht klar benannt werden, sind jedoch sehr wahrscheinlich multidimensional, von enormer Bedeutung und Gegenstand der Forschung. SGLT2-Inhibitoren stellen somit für das entsprechende Patientenkollektiv eine potente neue Therapieoption dar, weitere Studien sowie die Erweiterung der Indikation könnten schon bald folgen.

Die Veröffentlichung der entsprechenden Outcome-Studie mit Dapagliflozin (DECLARE) wird 2019 erwartet.

Trotz des nachgewiesenen Zusammenhangs zwischen Hyperglykämie und pathologischen Gefäßveränderungen variieren die klinischen Organschädigungen sehr stark. Manche Patienten erleiden trotz guter Stoffwechselkontrolle frühzeitig Komplikationen, andere dagegen sind trotz schlechter Blutzucker-Einstellung weniger stark oder später betroffen. Auch korrelieren die einzelnen Spätfolgen im Individuum schlecht miteinander, so dass hier neben genetischen Prädispositionen auch Umweltfaktoren und andere Metabolite eine bedeutende Rolle zu spielen scheinen. Die Rolle des genetischen Hintergrunds wurde 1989 erstmals beschrieben [12].

Des Weiteren gibt uns die Überwachung der Diabeteseinstellung anhand des HbA1c nur einen unvollständigen Einblick in die Blutzuckerkontrolle, so dass auch andere Faktoren wie beispielsweise stark schwankende Blutzuckerwerte mitverantwortlich sein könnten.

1.1.2Pathophysiologie

Die unphysiologische Hyperglykämie als Ausdruck des Diabetes mellitus führt zu einer Vaskulopathie; der kausale Zusammenhang ist insbesondere für die Mikroangiopathie gut belegt. Von den resultierenden Durchblutungsstörungen sind die arteriellen Gefäße betroffen mit entsprechenden Folgen an den nachgeschalteten Organen.

Durch die Hyperglykämie kommt...

Inhaltsverzeichnis

• Cover
• Titelseite
• Impressum
• Vorwort
• Inhalt
• Autorenverzeichnis
• Abkürzungsverzeichnis
• 1 Pathogenese – Grundlagen
• 2 Diabetische Nephropathie – was ist heute bekannt
• 3 Diabetogene neurogene Blasenfunktionsstörung
• 4 Sexualfunktionsstörungen infolge Diabetes
• 5 Urologische Operationen bei Diabetes
• 6 Harnwegsinfektion bei Diabetes mellitus
• 7 Fallstricke in der pharmakologischen Therapie des Diabetes
• 8 Zusammenfassung
• Stichwortverzeichnis