Errores innatos en el metabolismo

Un abordaje integral del diagnóstico al tratamiento

Luis Alejandro Barrera Avellaneda, Angela Johana Espejo Mojica, Eugenia Espinosa García, Olga Yaneth Echeverri Peña

• Editorial: Pontificia Universidad Javeriana
• Año: 2014
• ISBN:
  9789587168556
• Categoría: Medicina
• Categoría: Endocrinología y metabolismo

Los errores innatos del metabolismo (EIM) comprenden más de 800 enfermedades genéticas monogénicas, muy poco frecuentes, de difícil diagnóstico y tratamiento. Son enfermedades complejas cuyo manejo integral exige grupos interdisciplinarios que deben contar con un pediatra, un neuropediatra, un genetista, un nutricionista, un psicólogo y un bioquímico. El libro presenta en forma resumida los aspectos necesarios para alertar al médico general y al pediatra sobre el diagnóstico y tratamiento de los EIM. También indica cómo atender las urgencias y guiar al paciente hacia los especialistas preparados para precisar el diagnóstico y dar el manejo apropiado a la enfermedad. Esta obra pretende motivar a médicos, bacteriólogos, nutricionistas y estudiantes de ciencias de la salud al estudio de los errores innatos del metabolismo.

Sección 1

ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO:

ETIOLOGÍA, MANIFESTACIONES Y FORMAS DE TRATAMIENTO

Luis Alejandro Barrera A.

Generalidades

Los errores innatos del metabolismo (EIM) son trastornos poco frecuentes causados por mutaciones en un gen que codifica por una proteína o una enzima, o por una parte funcional de ellas. Se conocen cerca de mil EIM.

Las proteínas o enzimas son las responsables de las actividades biológicas en las células y los organismos; por lo tanto, un daño en un gen, producido por radiaciones, sustancia químicas o virus, hará que la proteína o enzima por la cual codifica no tenga actividad biológica o que esté disminuida. En unos muy pocos casos identificados el defecto en el gen produce una enzima con actividad incrementada. El impacto del defecto en la proteína dependerá del sitio de la molécula donde se localiza la mutación y de la importancia que tiene para el metabolismo. Si la proteína solo afecta un órgano o tejido (hígado, músculo o glóbulo rojo), el defecto será localizado; pero si la enzima involucrada está presente en todas las células del organismo, el problema será generalizado.

Hay mutaciones que afectan el sitio activo y, por lo tanto, alteran sustancialmente la estructura y función de la proteína. Otras mutaciones solo afectan muy levemente la función. Las células pueden trabajar normalmente con actividades de enzima superiores al 20-30 % y, en consecuencia, muchas de las mutaciones no tienen efectos clínicos aparentes. En los trastornos recesivos en que el individuo recibe una copia del gen mutado de cada uno de los padres existe la posibilidad de heredar una mutación grave de cada uno de los progenitores o un alelo gravemente afectado y otro moderado. Como para algunas enzimas se han encontrado más de 500 mutaciones o aún pueden descubrirse muchas más, la posibilidad de combinaciones es muy alta. Esto explica la gran heterogeneidad clínica que se encuentra en la mayoría de los EIM.

Consecuencias de los bloqueos metabólicos

La total o parcial interrupción de las vías metabólicas impide que se formen normalmente los productos del camino metabólico en que participa la enzima deficiente. Si, por ejemplo, es glucosa, se producirá hipoglucemia; pero si es colesterol, habrá hipocolesterolemia y déficit de los derivados del colesterol. Si es la hormona tiroidea T4, habrá hipotiroidismo. También es posible que se originen compuestos intermediarios que son tóxicos para el organismo. Las manifestaciones de esa toxicidad pueden ser rechazo al alimento, vómito, diarrea o sepsis like, que llevan a confundir el diagnóstico con muchas otras entidades diferentes a un error innato del metabolismo, incluidas enfermedades comunes. Ordinariamente, la presentación clínica en el neonato no es específica; puede ser como malestar, letargo, problemas para alimentarse, vómito, respiración anormal, hipotonía, convulsiones, intolerancia y rechazo a ciertos alimentos (como proteínas o carbohidratos), según sea el defecto genético del individuo.

Como se ha mencionado, los EIM se dan por deficiencia en una proteína, que puede ser estructural, transportador, receptor, anticuerpo, hormona, o en una enzima que participa en uno o varios caminos metabólicos. Son ejemplos los defectos en la hormona de crecimiento o en su receptor, que producen enanismo; deficiencia en la paratohormona o en su receptor, que causan hipoparatiroidismo, o diabetes, que surge por deficiencia en la insulina o en su receptor.

La proteína defectuosa puede ser un transportador de oxígeno, como la hemoglobina o la mioglobina. Hay defectos causados por deficiencia en los sistemas de transporte de aminoácidos a través de las membranas, como en la cistinuria o en la enfermedad de Hartnup, la acidosis tubular renal o los problemas en el transporte de glucosa. Algunos EIM se deben a trastornos en las moléculas trasportadoras de vitaminas, lípidos, etc.

Si la proteína defectuosa está afectada en la respuesta inmune, su defecto producirá inmunodeficiencia combinada severa, trastornos en el complemento o trastornos de la actividad fagocítica.

El defecto puede encontrarse en el tejido conectivo en las enfermedades en la síntesis y estructura del colágeno (por ejemplo, en el síndrome de Ehlers-Danlos, la osteogénesis imperfecta, el cutis laxo, el síndrome de Marfan o la hipofosfatasia). Las distrofias musculares, la distrofia miotónica y la cardiomiopatía hipertrófica son ejemplos de EIM que predominantemente afectan el tejido muscular y pueden ser uno o varios músculos.

Como ya se ha dicho, el defecto puede ser en una enzima y afectar todo un camino metabólico involucrado en la síntesis o degradación de las sustancias necesarias para el funcionamiento celular. Los principales EIM por defectos en el metabolismo de las purinas y pirimidinas son la gota, el síndrome de Lesch-Nyhan, las inmunodeficiencias por deficiencia de adenosina deaminasa, la xantinuria hereditaria, la aciduria orótica, entre otros.

Algunos de los EIM por defectos en el metabolismo de los lípidos son: las hiperlipidemias, la hipercolesterolemia familiar, la enfermedad de Tangier, los defectos en la síntesis de ácidos biliares y almacenamiento de esteroles distintos al colesterol.

El defecto puede ser también en la síntesis o degradación de carbohidratos, como en la diabetes mellitus (que altera el transporte y la degradación de la glucosa), los trastornos del metabolismo de la fructosa, las enfermedades de depósito de glucógeno, los trastornos del metabolismo de la galactosa y las pentosurias.

Los defectos en el metabolismo de los aminoácidos comprenden, entre otros, las hiperfenilalaninemias; la hipertirosinemia; los trastornos del metabolismo de la histidina, de la prolina y de hidroxiprolina; las hiperornitinemias, la lisinuria, la hiperglucinemia no cetosica, los defectos del ciclo de la urea, etc.

Hay un grupo de trastornos conocidos como acidemias orgánicas, entre las cuales se encuentran la alcaptonuria, los defectos en el metabolismo de aminoácidos ramificados (valina, leucina e isoleucina), los trastornos del metabolismo y del metilmalonato, las acidemias lácticas, los trastornos mitocondriales en la oxidación de ácidos grasos, los trastornos del metabolismo del glicerol, etc.

Hay defectos en el metabolismo de los metales, como la enfermedad de Wilson, por acumulación de cobre; la enfermedad de Menkes, por deficiencia en la absorción de cobre en el intestino, y los diferentes tipos de hemocromatosis, producidas por acumulación de hierro, debido a deficiencia en alguna de las siete proteínas que participan en su metabolismo.

Los defectos en la degradación de glucosaminoglicanos comprenden las mucopolisacaridosis tipo I, II, III, IV, VI, VII y IX. Las de los lípidos, las enfermedades de Fabry, las gangliosidosis GM1 y GM2, la enfermedad de Gaucher, la de Niemann- Pick, la de Krabbe, la de Wolman, la fucosidosis, la mannosidosis, la galactosialidosis, la leucodistrofia metacromática y la deficiencia múltiple de sulfatasas.

Los defectos que producen hiperamonemia son, entre otros, los defectos del ciclo de la urea, el síndrome de triple H (hiperornitinemia, hiperamonemia, homocitrulinuria) y la intolerancia lisinúrica proteica. También están asociados con hiperamonemia algunas acidemias orgánicas.

Coenzimas, cofactores y vitaminas

Para su funcionamiento, muchas enzimas requieren la participación de coenzimas (cofactores o vitaminas). Las vitaminas no son sintetizadas por el organismo humano; mientras que los cofactores pueden ser sintetizados endógenamente. La riboflavina, la biotina, la tiamina y el ácido fólico son vitaminas que deben ingerirse en la dieta en cantidades muy pequeñas y son indispensables para la actividad de algunas enzimas. Otras enzimas para su actividad requieren cofactores como el ATP y el NADH, sintetizados en la glicólisis y en el ciclo de Krebs, o el NADPH, sintetizado en el ciclo de las pentosas. Las vitaminas utilizan transportadores o enzimas que participan en la conversión de provitaminas en vitaminas, o en vías de reutilización mediadas por enzimas. Los defectos debidos a deficiencias de vitaminas o cofactores se tratan suministrando cantidades elevadas de sustancias, por ejemplo de biotina en la deficiencia de biotinidasa y de BH4 en los defectos de la neopterinas.

Los defectos en la estructura terciaria de las enzimas también pueden hacer que los requerimientos de los cofactores o de las vitaminas sean mucho más altos que en condiciones normales; por lo tanto, muchos pacientes con defectos mediados por cofactores o vitaminas responden bien a cantidades elevadas de estos o a moléculas semejantes, como se verá en el aparte de este capítulo dedicado a las terapias.

Defectos lisosomales, peroxisomales y mitocondriales

Algunos caminos metabólicos están confinados a un determinado organelo o a compartimento celular. En los peroxisomas se degradan los ácidos grasos de cadena muy larga y se hace la síntesis de plasmalógenos, que son los lípidos más abundantes de la mielina. Entre las enfermedades persoxisomales se encuentran los trastornos en la biogénesis de los peroxisomas, la adrenoleucodistrofia ligada al X, la enfermedad de Refsum, la acatalasemia y la hiperoxaluria primaria.

El lisosoma es el “aparato digestivo de la célula”, es el encargado de la degradación de macromoléculas, como los que antes se llamaban mucopolisacáridos, hoy conocidos como glucosaminoglicanos, los lípidos complejos, los ácidos nucleicos, etc. Las enfermedades lisosomales comprenden cerca de 50 trastornos distintos que afectan la degradación de los glicosaminoglicanos (enfermedades de Hurler, Hunter, San Filippo, Morquio, Maroteaux-Lamy, Sly, deficiencia de hialuronidasa), los esfingolípidos, en las enfermedades de Tay-Sachs, Krabbe, Fabry-Gaucher, fucosidosis, deficiencia múltiple de sulfatasas, etc. La degradación del glicógeno que llega al lisosoma se hace por medio de una enzima lisosomal: la maltasa ácida, que está deficiente en la enfermedad de Pompe.

Las mitocondrias poseen las enzimas del ciclo de Krebs; por lo tanto, los defectos mitocondriales harán que funcione defectuosamente la cadena respiratoria y que sus manifestaciones estén asociadas con la falta de energía para el funcionamiento celular.

Vías alternas

Para tratar de evitar el almacenamiento o la toxicidad de los compuestos que se acumulan en algunos EIM, el organismo apela a vías metabólicas secundarias cuya finalidad es llevar esas sustancias por reacciones alternas que originen compuestos que suplan algunas de las deficiencias originadas por los bloqueos metabólicos o que permitan su excreción por la orina, la bilis o los exudados. No obstante, en ocasiones, las vías alternas producen sustancias que pueden ser nocivas para el organismo —por ejemplo, los andrógenos que se producen en la hiperplasia adrenal congénita causan virilización y pérdida de sal en los pacientes; los cuerpos cetónicos producidos en exceso por el funcionamiento defectuoso en el metabolismo de los hidratos de carbono o de los lípidos pueden llevar a cetonemia, cetonuria, desbalance electrolítico, etc.—. La galactosa que se acumula en exceso en la galactosemia produce galactitol, un polialcohol que se acumula en exceso en el cristalino y es responsable de las cataratas en pacientes galactosémicos.

Severidad, edad de inicio, órganos afectados y sintomatología

La gravedad del daño en la proteína determina en gran medida la severidad y edad de manifestación clínica. Hace algunos años se creía que los EIM eran enfermedades de presentación casi exclusivamente en el neonato o en el niño; pero a medida que se conoce más de estas enfermedades, es evidente que se pueden presentar en cualquier época de la vida. Las que tienen actividad residual entre el 0 % y el 5 % de la actividad normal pueden comenzar en el recién nacido o en el niño. Actividades residuales alrededor del 10 % al 30 % están frecuentemente asociadas con el comienzo clínico en el joven o en el adulto. Estos valores no son absolutos, pues dependen del método que se use para medir la actividad de la enzima y de la importancia que la enzima tiene para el metabolismo. Algunas enzimas son únicas y catalizan reacciones determinantes para el metabolismo y su deficiencia no es compatible con la vida. En cambio, para otros defectos enzimáticos hay rutas metabólicas alternas, que suplen total o parcialmente el camino deficiente.

La interrupción total o parcial de una vía metabólica puede hacer que se almacenen sustancias tóxicas para la célula, con manifestaciones comunes a otras enfermedades como vómito, diarrea, síntomas neurológicos y deterioro mental. En algunos casos se bloquean vías que se encargan de la síntesis de productos indispensables para el organismo, como las hormonas no proteicas (esteroides), hormonas tiroideas, catecolaminas, lípidos complejos indispensables para la síntesis de estructuras (como la mielina) o de materiales de reserva (como el glicógeno o los triacilgliceroles), necesarios para el funcionamiento del organismo en condiciones de ayuno.

Dependiendo de la importancia de la proteína o enzima para el metabolismo y de su pérdida de función, la enfermedad puede manifestarse en el neonato, en el niño o en el adulto. Entre más temprano es el inicio de los síntomas, más grave es la enfermedad. Las enfermedades de presentación en el adulto usualmente tienen manifestaciones muy atenuadas o incluso distintas a la misma enfermedad de presentación neonatal. La enfermedad de Tay-Sachs, la leucodistrofia metacromática y la leucodistrofia ligada al X son enfermedades neurodegenerativas rápidamente terminales cuando se presentan en los primeros años de la vida, y se encuentran como enfermedades psiquiátricas en los adultos. Entre las enfermedades de presentación en el adulto se conocen, por lo menos, once enfermedades lisosomales, cuatro peroxisomales, tres mitocondriales, siete aminoacidopatías, tres acidemias orgánicas, un defecto en la oxidación de ácidos grasos, un defecto en carbohidratos, un defecto en el metabolismo de las purinas, dos enfermedades de lípidos, una de neurotransmisores, una porfiria y tres en el metabolismo de metales; pero es posible que la mayoría de los EIM tengan presentación en la edad adulta hasta ahora no descubierta.

La presencia de una proteína o enzima determina si una reacción se efectúa o no en un tejido o en un organelo celular dado. Por ejemplo, en la enfermedad de von Gierke, la deficiencia de la enzima glucosa-6-fosfatasa, que libera a la circulación glucosa a partir de la glucosa-6-fosfato, afecta solo al hígado pero no al músculo, y su manifestación bioquímica principal es la hipoglucemia en ayuno, por la incapacidad del hígado para liberar glucosa a partir de glicógeno. Otras enzimas del metabolismo de glucógeno se encuentran tanto en el hígado como en el músculo y, por lo tanto, sus manifestaciones clínicas son tanto hepáticas como musculares. Cuando la enzima está presente en todas las células, la afectación es sistémica.

En algunos casos se bloquean vías que se encargan de la síntesis de productos indispensables para el organismo, como las hormonas no proteicas (esteroides), hormonas tiroideas, catecolaminas, lípidos complejos indispensables para la síntesis de ...

Índice

• PORTADA
• PORTADILLA
• CRÉDITOS
• PRÓLOGO
• Sección 1
• Sección 2
• Sección 3
• HIPERFENILALANINEMIAS
• HIPERGLICEMIA NO CETÓSICA
• HOMOCÍSTINURIA CLÁSICA
• DEFECTOS DEL CICLO DE LA UREA
• ENFERMEDAD DE ORINA CON OLOR A JARABE DE ARCE
• Sección 4
• ACIDEMIAS ORGÁNICAS. GENERALIDADES
• ACIDEMIA METILMALÓNICA
• ACIDEMIA PROPIÓNICA
• ACIDEMIA ISOVALÉRICA
• ACIDEMIA GLUTÁRICA TIPO I
• ACIDEMIA GLUTÁRICA TIPO II
• ACIDEMIA LÁCTICA
• Sección 5
• TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LA FRUCTOSA
• DEFICIENCIAS DE LA LACTASA INTESTINAL
• GALACTOSEMIA
• TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL GLUCÓGENO
• GLUCOGENOSIS TIPO II. ENFERMEDAD DE POMPE
• GLUCOGENOSIS TIPO V. ENFERMEDAD DE MCARDLE
• Sección 6
• Sección 7
• DISLIPIDEMIAS
• Sección 8
• ENFERMEDADES PEROXISOMALES
• ENFERMEDAD DE REFSUM
• ADRENOLEUCODISTROFIA LIGADA AL X (X-ALD)
• Sección 9
• ENFERMEDAD DE FABRY
• ENFERMEDAD DE GAUCHER
• ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK
• LEUCODISTROFIA METACROMÁTICA
• MUCOPOLISACARIDOSIS. GENERALIDADES
• MUCOPOLISACARIDOSIS TIPO I. SÍNDROMES DE HURLER, SCHEIE Y HURLER-SCHEIE
• MUCOPOLISACARIDOSIS TIPO II. ENFERMEDAD DE HUNTER
• MUCOPOLISACARIDOSIS TIPO III. SÍNDROME DE SANFILIPPO
• MUCOPOLISACARIDOSIS TIPO IV. ENFERMEDAD DE MORQUIO
• MUCOPOLISACARIDOSIS TIPO VI. SÍNDROME DE MAROTEAUX-LAMY
• MUCOPOLISACARIDOSIS TIPO VII. SÍNDROME DE SLY
• Sección 10
• DEFICIENCIA DE BIOTINIDASA
• Sección 11
• ENFERMEDAD DE TAY-SACHS
• ENFERMEDAD DE KRABBE
• ENFERMEDAD DE CANAVAN
• AUTORES