Diseñando fármacos

Lo que siempre quiso saber y no se atrevió a preguntar

Javier Burgos

• Editorial: Next Door
• Año: 2021
• ISBN:
  9788412255638
• Edición: 1
• Categoría: Ciencias biológicas
• Categoría: Bioquímica

El desarrollo de medicamentos nos recuerda a un iceberg. De la gran mole de hielo flotante, tan sólo vemos una pequeña parte que sobresale por encima del nivel de la mar. De igual modo, desconocemos en gran medida todo lo que subyace al desarrollo de fármacos. Se trata de un proceso de enorme complejidad y de altísima regulación, y en el que llevamos trabajando de una forma profesional no más de cien años. Durante este tiempo hemos entendido que debemos conocer los mecanismos que disparan la enfermedad, pero también los límites de la eficacia de los fármacos que desarrollamos, debemos saber cómo fabricarlos y los efectos perjudiciales que pueden condicionar su uso. En este libro descubriremos los entresijos de este proceso, recorriendo el camino que va desde la hipótesis hasta la farmacia, identificando los obstáculos de este proceso, así como las estrategias que desarrollaremos para alcanzar el mayor de los retos que tiene el ser humano: retrasar la muerte. Para eso trabajamos, para disponer de alternativas terapéuticas frente a las enfermedades, para vivir más y mejor, para disminuir el dolor, para ganar esperanza de curación, en definitiva, para alcanzar el oasis soñado en el desierto del individuo que es su enfermedad.

Capítulo 1

¿Podríamos vivir sin medicamentos?

¿Cómo se originan los fármacos? ¿Cuándo se empezaron a fabricar? ¿Siempre se han producido del mismo modo? ¿Podríamos vivir sin medicamentos? ¿Deberíamos consumir menos fármacos? ¿O tal vez más?

Durante los últimos cien años, aproximadamente, hemos aprendido que los medicamentos mejoran nuestra salud y que, gracias a su uso, se curan, o incluso se evitan, muchas de nuestras enfermedades. Por otro lado, en el último siglo sobre todo, hemos aprendido a fabricar medicamentos debidamente. El modo en que llevamos a cabo el proceso de descubrimiento, desarrollo, fabricación y uso de medicamentos ha cambiado por completo la forma en que concebimos la medicina. Hemos empezado, además, a diseñar estrategias de prevención, más allá del intento de curar las enfermedades que sufrimos, e incluso hemos aprendido a cronificarlas, tanto las que padecen las personas como las que padecen los animales que conviven con nosotros.

Pensemos por un momento en nuestro círculo de relaciones más cercano. Con seguridad, muchos de nuestros amigos o familiares están siendo o han sido tratados con diferentes medicamentos que han conseguido logros muy diversos: desde disminuir los síntomas de una enfermedad leve hasta, en los casos más extremos, salvarles la vida. Además, no solo podemos curar enfermedades, sino también disminuir los procesos de dolor mediante el uso de analgésicos, cada vez más potentes y con menos efectos secundarios. También hemos conseguido mejorar los diagnósticos de las enfermedades e incluso predecir, a veces con mucha antelación, cómo van a evolucionar los procesos patológicos que padeceremos, lo que nos permite aumentar la ventana terapéutica de nuestros tratamientos e interferir en el proceso de enfermedad.

El mejor indicador para determinar la salud de una población es, sin lugar a dudas, la esperanza de vida al nacer, es decir, los años que esperamos que viva un recién nacido si los patrones de mortalidad se mantienen constantes. Claro que en ese parámetro no solo influye el desarrollo de medicamentos, sino también otras variables de nuestro entorno sociológico. Eso sí, una vez fijada una sociedad y un entorno concretos, pongamos por ejemplo la España de comienzos del siglo XXI, el aumento progresivo de la esperanza de vida al nacer sí tiene mucho que ver con nuestro acceso a un sistema sanitario de calidad y con la posibilidad de que nos traten con los medicamentos más eficaces y seguros. De hecho, la esperanza de vida en España sigue aumentando, y ya encabeza muchos rankings mundiales, junto con países como Suiza, la República de Singapur o Japón, imbatible este último hasta hace unos pocos años. Valga un ejemplo: las niñas que nacieron en España en el año 2014 tenían una esperanza de vida de 85,6 años, cuatro años más que las nacidas veinte años antes, en 1994. Los niños españoles nacidos en 2014 tenían una esperanza de vida de 80,1 años, frente a los 74,5 de 1994¹. Si lo pensamos bien, suponen muchos años de incremento respecto a la duración total de la vida. Pero España no es una excepción. Este mismo crecimiento se observa en la Unión Europea, que crece a una media de tres meses al año desde 1990.

Así pues, los seres humanos hemos sido lo bastante hábiles como para desafiar la biología y ganar tiempo a la vida. Y lo hemos hecho utilizando diferentes estrategias. Las primeras, que fueron tan sencillas como efectivas, consistieron en mejorar la salud pública a través de la higiene, allá por la mitad del siglo XX, popularizando el uso del alcantarillado o potabilizando el agua, lo que consiguió disminuir drásticamente las enfermedades infecciosas. La prevención de enfermedades con el simple gesto del lavado de manos, tan de moda en estos tiempos de pandemia, se lo debemos a un médico austrohúngaro, Ignaz Semmelweis, el cual, tras una observación muy concreta, allá por 1846, decidió instalar un lavabo en la entrada de la sala de partos de su hospital, el Hospital General de Viena, para que los médicos, antes y después de atender a las embarazadas, se lavaran las manos con soluciones cloradas. Aquellos médicos tenían la antihigiénica costumbre de atender a las parturientas tras haber practicado autopsias a cadáveres en los pabellones de anatomía anejos. Mediante este pequeño gesto, el bueno de Ignaz consiguió reducir la mortalidad de las embarazadas del 18 % al 1 %. Pero, aparte de estas medidas, que hoy consideramos tan esenciales, hemos conseguido, además, ganar en salud mediante el uso de medicamentos cada vez más seguros y eficaces. De hecho, el incremento de nuestro arsenal de medicamentos, su uso en grandes bolsas de población y la mejora del nivel educativo y la promoción de estilos de vida higiénicos y saludables, entre los que se encuentra una mejor alimentación, han resultado claves para este aumento de la esperanza de vida.

Pero existen datos todavía mejores: llegados a este punto, hemos conseguido incluso erradicar de nuestro planeta enfermedades como la viruela, que llegó a causar trescientos millones de muertos, o poner ya en vías de desaparición otras como la poliomielitis. Pero también hemos sido capaces de disminuir drásticamente el número de casos de enfermedades con una causa definida. De hecho, si logramos identificar la causa directa de una enfermedad, el proceso de desarrollo de fármacos se clarificará enormemente, tal y como ha ocurrido con las enfermedades de origen infeccioso.

Sin lugar a dudas, el desarrollo de fármacos ha resultado esencial para alcanzar el bienestar sanitario del que disfrutamos hoy en día en los países más avanzados. Según el informe Weber², la introducción de nuevos medicamentos es la responsable del aumento del 73 % de la esperanza de vida al nacer en los países de la OCDE —Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económico— entre 2000 y 2009. Por poner otro ejemplo, en España la supervivencia en cáncer infantil ha aumentado un 70 % en tres décadas —2007 versus 1980—, aunque el número de nuevos casos de la enfermedad no se ha reducido. Es decir, no hay menos enfermos cada año de los que había antes, pero curamos a muchísimos más. De hecho, la supervivencia actual en Europa de muchos cánceres está por encima del 80 % —es el caso del cáncer testicular, o de tiroides, o de próstata, del melanoma cutáneo, del de mama…—. Una de las razones de este incremento de supervivencia reside en la generación de nuevos medicamentos anticancerígenos con mecanismos de acción novedosos. Por ejemplo, entre 2011 y 2016 llegaron a las farmacias hospitalarias sesenta y ocho nuevos antitumorales para veintidós indicaciones diferentes.

Pero ganar tiempo a la vida puede tener sus consecuencias. Al vivir más años, aumenta de forma drástica la probabilidad de sufrir cualquier tipo de enfermedad, en especial aquellas asociadas al envejecimiento.

Por otra parte, los métodos de diagnóstico son cada vez más efectivos y más precoces, por lo que se da la paradoja de que, al usar mejores herramientas, detectamos más casos, lo cual no significa que haya más enfermos, sino tan solo más casos detectados. Lo que está claro es que un mejor diagnóstico permitirá, además, aumentar la eficacia de nuestros medicamentos, a veces porque trataremos al paciente mucho antes en el proceso de la enfermedad y otras porque trataremos a pacientes que, con técnicas de diagnóstico menos precisas, pasarían desapercibidos hasta que fuera demasiado tarde.

«La introducción de nuevos medicamentos es la responsable del aumento del 73 % de la esperanza de vida al nacer en los países de la OCDE».

Si lo reflexionamos un momento, cuando hablamos de desarrollos de medicamentos nuestro imaginario colectivo nos lleva a pensar en enfermedades con un especial impacto en nuestro entorno, esto es, en países desarrollados; nos preocupan las enfermedades neurodegenerativas, los cánceres, las patologías cardiovasculares, las infecciosas… De hecho, a lo largo de la historia, las empresas farmacéuticas se han centrado en desarrollar medicamentos que aumentaran la probabilidad de tener un buen retorno de la inversión, es decir, han intentado asegurarse de que los costes económicos de los desarrollos fuesen a ser compensados sobradamente por las ventas y generaran beneficios, lo cual no deja de ser el objetivo primordial de toda empresa, pertenezca al sector que pertenezca, incluidas las grandes farmas. Por ello, de esta ecuación se han eliminado históricamente las enfermedades más agudas —resulta más rentable desarrollar fármacos para enfermedades crónicas que afectan a un gran número de pacientes— y también las enfermedades endémicas o mayoritarias en países con menos capacidad económica, como las tropicales —caso de la malaria, la tuberculosis y la tripanosomiasis, entre otras—. Prueba de que se invierte poco en estas patologías es que en 2015 la OMS (Organización Mundial de la Salud) —en inglés, WHO, de World Health Organization— instó a los países afectados a que destinaran el 0,1 % de su gasto en salud a estas enfermedades³. Un ejemplo paradigmático es la enfermedad de Chagas: pese a contar con más de veinte millones de enfermos tan solo en Latinoamérica, únicamente se han llevado a cabo unos pocos ensayos clínicos comerciales, quizá debido a que esta enfermedad incide en zonas de población con escaso poder adquisitivo.

Por esto, puestos a elegir, y desde un punto de vista estrictamente financiero, el mejor desarrollo para un nuevo fármaco es aquel que se dirige a enfermedades con un gran número de enfermos, y tanto mejor si esas enfermedades son crónicas o cronificadas, y todavía mejor si se dan en países desarrollados, y ya es ideal si afectan a los estratos más pudientes y con mayor capacidad de pago. Aquí no hay cabida a ningún tipo de romanticismo, es una cuestión puramente económica —de la justicia ya hablaremos en otro libro—. No obstante, parece que esta tendencia se está invirtiendo en los últimos años, y que las empresas farmacéuticas han recobrado el interés por estas enfermedades menos rentables. De hecho, en los últimos tiempos las farmas están haciendo un esfuerzo importante en este campo, probablemente por dos razones complementarias: ofrecer una imagen más amable y aprovechar que el mercado de los medicamentos huérfanos crece de forma imparable. Así pues, el sistema público debería complementar las investigaciones en este tipo de enfermedades, impulsando y desarrollando ensayos clínicos no comerciales que permitan cubrir las lagunas que deja la empresa farmacéutica. Pero ¿es realista pensar que los entes públicos pueden desarrollar nuevos fármacos para cualquier tipo de enfermedad?

Notas al pie

1. Datos del INE.

2. FUNDACIÓN WEBER, «El valor del medicamento desde una perspectiva social», Madrid, 2018.

3. https://www.who.int/neglected_diseases/9789241564861/en/

Capítulo 2

¿Qué es una enfermedad?

El concepto básico de enfermedad ha ido cambiando desde el origen de los tiempos, pero nunca ha tenido una acepción simplista y siempre ha constituido un reto en su entendimiento. Ya en la Grecia antigua, la curación se entendía como un proceso complejo. La medicina, representada por el dios Asclepio, se relacionaba con aspectos como la salud, encarnada en su mujer, la diosa Epione, o las que representaban las cinco hijas engendradas por la pareja: la higiene, simbolizada por Higía; el remedio universal, por Panacea; la recuperación de la enfermedad, por Yaso; el proceso de curación, por Aceso; y la diosa más completa, Aglaya, que tenía las virtudes de la belleza, el esplendor, la gloria, la magnificencia y el adorno, nada más y nada menos.

Tal vez podamos definir el concepto de enfermedad como una alteración de la salud de un individuo que, de una u otra forma, acaba comprometiendo su vida diaria. Pero en los últimos años se han producido una serie de cambios que invitan a cambiar la perspectiva de esta definición tan simple. Ya no se trata de un conjunto de síntomas asociados a un origen inequívoco, en la mayoría de los casos, sino a un conjunto de manifestaciones clínicas o de alteraciones de marcadores debidas a un abanico de causas, más o menos complejas, y que producen cuadros sintomáticos, más o menos similares, entre diferentes individuos.

Desde este punto de vista, conviene que empecemos a entender que una enfermedad representa cada vez menos a un conjunto de individuos, y todavía menos a una población, y cada vez se acerca más al paciente concreto con una serie de procesos patológicos y alteraciones específicas que lo diferencian de otros pacientes con procesos similares. Desde esta óptica, la enfermedad se da en la persona. Asumir que una enfermedad agrupa a un conjunto de pacientes con procesos parecidos representa el concepto tradicional de enfermedad que hemos manejado hasta el momento, pero esta visión, aunque todavía vigente, se está difuminando poco a poco. En otras palabras, los efectos concretos asociados a mecanismos moleculares particulares que causan una enfermedad han ganado protagonismo. Y, aunque estos mecanismos pueden encontrarse alterados por completo, casi nunca son un todo o nada, sino que hay un gradiente de posibles alteraciones en esos mecanismos que da un espectro de enfermedad, y que se concreta de forma específica en la persona.

Y esto abunda sobre todo en las enfermedades con un origen multifactorial, como el cáncer, las enfermedades cardiovasculares o los procesos neurodegenerativos. Este tipo de enfermedades resultan, en esencia, más difíciles de investigar, pero aun así en las últimas décadas se está consiguiendo ganar años a enfermedades de esta enorme complejidad. Las enfermedades neurodegenerativas nos están costando más, ya que el diseño y desarrollo de nuevos fármacos eficaces para este tipo de patologías están mostrando una dificultad extraordina...

Índice

• Portada
• Medio título
• Título
• Creditos
• Índice
• Dedicatoria
• Prólogo
• Introducción
• Capítulo 1. ¿Podríamos vivir sin medicamentos?
• Capítulo 2. ¿Qué es una enfermedad?
• Capítulo 3. Nuestro arsenal terapéutico actual
• Capítulo 4. ¿Son los suplementos de la dieta los nuevos fármacos?
• Capítulo 5. Tipos de medicamentos
• Capítulo 6. ¿Cómo se desarrolla un fármaco?
• Capítulo 7. ¿Cuánto cuesta desarrollar un fármaco?
• Capítulo 8. Empecemos… De la diana adecuada a la identificación de un candidato
• Capítulo 9. Diseñar fármacos, ¿antes o después de tener biomarcadores de enfermedad?
• Capítulo 10. Una vez tenemos la diana, ¿de dónde sacamos los fármacos?
• Capítulo 11. ¿Se diseñan moléculas por ordenador?
• Capítulo 12. El reposicionamiento de fármacos
• Capítulo 13. Los modelos intermedios
• Capítulo 14. Los modelos animales clásicos
• Capítulo 15. Farmacodinamia, farmacocinética y ADME
• Capítulo 16. Y todo esto, ¿cómo se modeliza?
• Capítulo 17. La toxicología regulatoria preclínica
• Capítulo 18. El plan toxicológico
• Capítulo 19. Los ensayos clínicos en humanos
• Capítulo 20. La ética tras los ensayos clínicos
• Capítulo 21. Las malvadas farmacéuticas
• Capítulo 22. Las buenas prácticas en la industria farmacéutica
• Capítulo 23. ¿First-in-man o first-in-woman? Y, por cierto, ¿los niños qué?
• Capítulo 24. Del animal de laboratorio al ser humano
• Capítulo 25. Estructura y equipo de un ensayo clínico
• Capítulo 26. Tipos de ensayos clínicos
• Capítulo 27. El placebo y el efecto placebo
• Capítulo 28. Fase II: ¿Funciona mi fármaco?
• Capítulo 29. Fase III: La prueba definitiva
• Capítulo 30. Fase IV: La farmacovigilancia
• Capítulo 31. Fabricando fármacos: chemistry, manufacturing and controls
• Capítulo 32. Desarrollo de fármacos en la era COVID-19. ¿Un cambio de paradigma?
• Epílogo
• Glosario
• Fármacos o similares mencionados en el texto
• Siglas y Acrónimos