Les Médicaments du cerveau

Jean Costentin

• Éditeur: Odile Jacob
• Année: 1993
• ISBN:
  9782738160119
• Sujet: Ciencias biológicas
• Sous-sujet: Neurociencia

Quels sont les moyens dont nous disposons aujourd'hui pour agir sur le cerveau? Comment contrôler les humeurs? Comment maîtriser les délires? Comment ralentir le vieillissement, modérer l'appétit, réguler le sommeil?Jean Costentin est membre de l'Académie nationale de pharmacie. Il dirige une unité de recherche de neuropsychopharmacologie associée au CNRS.

CHAPITRE 1

À la recherche des agents psychotropes

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Quel projet plus stimulant que celui de créer les moyens d’atténuer les troubles du cerveau humain, d’apaiser le mal-être, de pallier les incomplétudes, de gommer les craintes, d’évacuer les angoisses, de renforcer et prolonger les états de satisfaction, de plaisir, de plénitude ? Quel désir plus ambitieux que celui de décupler les performances du cerveau et de magnifier ses fonctions ?

Chacun souhaite, plus ou moins confusément, augmenter et mieux maîtriser ses capacités psychomotrices. Dans la marche et même la course que chaque société a entreprise vers le meilleur des mondes, le temps accélérant le pas, le projet d’influencer les activités cérébrales figure en très bonne place. Le Congrès américain a ainsi décrété que 1990 ouvrait « la décennie du cerveau ». Certes, l’« âme » risque fort de s’estomper à mesure que le cerveau s’éclairera. Si des thérapeutiques nouvelles parviennent à corriger certaines insuffisances d’origine génétique, l’égalité y trouvera son compte : à chaque individu, fort des mêmes chances que tous les autres, de faire ensuite fructifier ce donné que la science aura contribué à modifier. Mais ne risque-t-on pas un usage dévoyé de ces moyens d’action sur le psychisme, qui placerait tous les êtres sous influence et autoriserait toutes les manipulations ? Rassurons-nous, la conscience universelle, instruite par les égarements de la pyschiatrie sous les régimes totalitaires, est prévenue contre de telles abominations.

Nous pouvons aujourd’hui espérer résoudre, de façon personnalisée, les maux qui, plus ou moins fréquents, plus ou moins intenses, nous assaillent. Nous pouvons envisager des remèdes, pêle-mêle, à l’ennui, au spleen, au découragement, à l’insatisfaction, à la dépression, à la douleur morale, aux douleurs physiques, aux craintes, aux inquiétudes, à l’angoisse, aux terreurs, aux attaques de panique, à la hantise de la maladie ou de la mort, aux cauchemars, à l’asthénie psychique et physique, au sentiment d’inutilité, d’impuissance, d’échec, à la sensation de tête vide, à l’idéation lente, pénible, visqueuse, tournant en rond et, qui sait, à la perception aiguë de la brièveté de l’existence, de notre finitude, de notre petitesse, de notre « naissance sans raison, de notre prolongement par faiblesse et de notre mort par rencontre » (Sartre). En somme, des boucliers contre la maladie, bien sûr, mais aussi contre l’irritation, l’énervement, l’exaspération, la colère, les situations conflictuelles, les bouffées de chagrin. N’est-ce pas une folie ? Peut-être. Mais n’est-il pas exaltant, fascinant même, de contribuer à triompher de souffrances contre lesquelles depuis toujours nous n’avions d’autre recours que les mots ?

Des vertiges naturels aux paradis artificiels

Depuis les origines, les hommes ont abondamment puisé dans la nature les moyens ici de corriger et là d’induire des dérives psychiques. Ils ont aussi cherché apaisements et excitations.

On connaît le café, le thé, le cola. Les Indiens du Pérou appréciaient les effets stimulants et anorexigènes produits par la cocaïne du coca, longtemps avant qu’Angelo Mariani, un pharmacien corse, ne fasse breveter son « vin tonique » (1863), qu’un autre pharmacien, John Pemberton, n’imagine un breuvage censé lutter contre les maux de tête ou qu’un troisième, aux États-Unis également, n’arrête la première formule du Coca-Cola. La noix vomique, dont le principe actif est la strychnine, a également été appréciée pour ses effets stimulants. À dose à peine plus forte, elle peut être mortelle : on ne s’en sert plus guère que pour tuer les rongeurs. Ajoutons à ces stimulants naturels la cathinone, contenue dans les feuilles du Kath des Abyssins.

Ces substances et ces plantes permettent à ceux qui les consomment de vivre plus intensément, plus vite, plus fort... Elles exaltent les sens et l’esprit. Avivée, la pensée est plus prompte à imaginer, à créer. Ne percevant plus les signaux de fatigue, par une volonté sans bornes, le corps dépasse ses performances habituelles et parfois ses limites de sécurité.

Pour quelques individus, l’ennui, la fadeur, la tristesse d’une vie confinant à l’insupportable, n’appellent pas de modifications quantitatives mais essentiellement qualitatives de leur psychisme. Ils cherchent éperdument les moyens de s’affranchir de leur condition malheureuse, de s’étourdir, de tutoyer les anges, de s’enivrer, de planer, d’être autres et d’être ailleurs. La nature, là encore, est apparue prodigue.

La fermentation permet d’obtenir de l’alcool à partir d’une multitude de plantes ou de produits comportant du sucre : canne à sucre, raisin, pommes, pommes de terre, céréales, riz, fruits, mais aussi à partir du miel ou même du lait. Ainsi les rhums, les vins, cognacs, cidres, calvados, gin, whiskies, vodkas, bières, saké, hydromel, képhyr, koumys... En fait, il faut bien reconnaître que nous ignorons encore une bonne part des mécanismes biologiques qui expliquent leur action euphorisante et leurs effets toxicomanogènes. Jusqu’alors, les pouvoirs publics n’ont pas accordé beaucoup de crédits pour stimuler dans notre pays des recherches concertées sur ce sujet... Cela ne serait pas attentatoire pour autant aux vignerons, non plus qu’au lobby de l’alcool, mais pourrait bénéficier aux centaines de milliers de Français alcooliques...

Le chanvre indien et la résine obtenue à partir de ses fleurs (le haschich, la marijuana) faisaient déjà le bonheur d’un empereur chinois trois mille ans avant notre ère. Ses vertus font recette chez les moins vertueux : euphorisant, relaxant, il confère le sentiment de légèreté, de puissance, de facilité des choses à réaliser ; il stimule les élans affectifs, exalte l’imaginaire, intensifie les perceptions sensorielles, ralentit le déroulement du temps, diminue les douleurs. Pour certains c’est une drogue douce, pour d’autres une drogue demi-dure ; pour d’autres encore, c’est un marchepied vers la toxicomanie. Ces divergences d’appréciation se retrouvent dans les attitudes disparates des États à son endroit. Cependant, l’heure n’est guère propice à une permissivité accrue : la dépendance psychique à cette drogue est évidente et la dépendance physique avérée dans certains cas. Considérant les difficultés qu’éprouvent déjà les fumeurs invétérés à se détacher du tabac, il serait démoniaque de libéraliser l’utilisation du haschich.

Poussant plus loin encore la dépersonnalisation, plusieurs tickets donnent droit au voyage psychédélique vers la pensée délirante. L’un d’eux est le LSD 25 (diéthylamide de l’acide lysergique ou lysergamide). Le chimiste Albert Hoffman, en 1943, qui travaillait pour la société Sandoz à Bâle, fit malgré lui un premier voyage en inhalant quelques microgrammes de cette substance dont il venait de réaliser la synthèse. Il en retint, en particulier, les images extraordinaires, intensément colorées, presque kaléidoscopiques qu’il avait perçues, se trouvant plongé dans un état d’ébriété et d’agitation auquel se mêlait une extrême stimulation de l’imagination. Son sens expérimental le conduisit à récidiver en ingérant, de propos délibéré, une dose plus forte qui le fit atteindre un sentiment de dépersonnalisation totale : c’était la folie, le délire. Vers les années soixante, à Harvard, un professeur de psychologie défraya la chronique. Timothy Leary expérimentait avec ses étudiants les possibilités d’« expansion de la conscience » sous l’empire du LSD. Le groupe se mua bientôt en une secte idolâtrant la drogue et les ravages du LSD se diffusèrent largement sur les campus américains : les réactions psychotiques imposaient des hospitalisations prolongées, conduisaient à des suicides par défenestration ou à des rodéos automobiles. Les manifestations agressives étaient d’autant plus nombreuses que les utilisateurs se recrutaient plus volontiers parmi des personnes déjà atteintes de troubles psychotiques.

L’Amérique du Sud, terre du coca, est aussi celle de champignons et de cactées hallucinogènes. Ainsi des champignons du genre psylocybe ou des cactées comme le peyotl, dont le principe onirogène est la mescaline, reproduisent diverses manifestations caractéristiques des psychoses. On connaît les expériences auxquelles un poète comme Henri Michaux s’est adonné sous l’effet de la mescaline.

De tout temps donc, et avec un certain succès, l’homme s’est appliqué à découvrir dans la nature des substances lui permettant d’apaiser ses souffrances physiques et morales, de trouver des exutoires et des moyens d’agir qualitativement et quantitativement sur son fonctionnement psychique. Après le temps de la cueillette est venu le temps de la culture et de la sélection des espèces végétales. De même, après la culture organisée et la préparation d’extraits végétaux, l’heure de l’extraction et de la purification des principes actifs a commencé. Chaque plante contient un nombre réduit de produits biologiquement actifs, mais la diversité des espèces est telle que le végétal pris dans son ensemble est un extraordinaire laboratoire de chimie, objet d’explorations infinies. Ce que le règne végétal n’a pas su produire, le chimiste peut le synthétiser. S’inspirant de molécules actives naturelles, il peut opérer une multitude de variations sur un thème donné, perfectionnant, optimisant, telle ou telle activité biologique. Le végétal a bien mérité, il a beaucoup donné, il donne toujours, il donnera peut-être encore. Mais son heure de gloire s’éloigne au profit de la chimie qui, après avoir joué de la palette des substances végétales pour composer une partition toujours plus complexe, toujours plus fine, s’en affranchit résolument, oubliant le sein végétal qui l’a nourrie et le concurrençant désormais sans vergogne.

De la chimie à la pharmacologie

Le chercheur d’or lave et tamise des tonnes de minerai à la recherche de quelques pépites. Le pêcheur jette ses filets pour extraire des eaux quelques kilos de poisson. Le rendement est tout aussi faible dès lors qu’il s’agit de sélectionner des substances neuropsychotropes. C’est la tâche du pharmacologue. D’où le terme screening employé pour désigner cette activité qui consiste essentiellement à passer au crible des centaines de molécules à peine différentes les unes des autres pour trouver parmi elles la perle rare. Chacun des médicaments que nous connaissons aujourd’hui est l’unique rescapé d’une armée de dix à vingt mille substances synthétisées et étudiées dans les laboratoires de pharmacologie et de toxicologie. La finesse des effets escomptés et la possibilité d’incidents exigent des études toujours plus complexes et plus nombreuses. Avant qu’un médicament ne soit mis sur le marché, les contraintes réglementaires incitent à multiplier les essais. Il faut beaucoup de temps et plus encore d’argent pour parvenir enfin à commercialiser un médicament dont on a ensuite le monopole des ventes durant vingt ans seulement. Lorsque le fruit est mûr, il se détache de la branche et choit... dans le jardin des voisins. Sonne alors l’heure des « génériques » vendus à plus bas prix, sous le nez des découvreurs, des développeurs, des investisseurs. Équilibre de la Sécurité sociale, que d’injustices on commet en ton nom... Quelle forte dissuasion à innover, quelle incitation à plagier, pire même, à copier intégralement.

Mais, longtemps avant d’en arriver là, la tâche consistera, en quelque sorte, à parcourir une côte immense et découpée – l’ensemble des substances synthétisées par les chimistes – pour identifier des fleuves par leur embouchure – autrement dit pour découvrir des produits qui permettront d’agir sur certains mécanismes biologiques. Les études ultérieures feront remonter le courant aux fins de détailler toutes les sinuosités du parcours et d’atteindre la source : la cible biologique. Les chimistes sont d’une grande munificence : ils n’ont de cesse de décliner les mêmes radicaux chimiques pour mettre au point des substances nouvelles dont il faudra ensuite explorer les propriétés. Aux pharmacologues de passer au crible cette abondante production.

Quand le chimiste a conçu un squelette chimique nouveau, il s’applique à l’habiller, à lui donner une « personnalité pharmacologique » : il greffe alors sur les éléments de base des radicaux chimiques différents (méthyl, éthyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiobutyl, hydroxyméthyl, carboxylique, phényl, etc.) placés à telle ou telle position. De là une foule de dérivés, selon que l’on combine entre eux ces radicaux. De plus certains dérivés, appelés isomères, ont une formule de base identique, soit qu’ils ne diffèrent que par la position des radicaux qui constituent leur formule développée : on parle alors d’isomérie de position ; soit que portés par un même élément, c’est-à-dire en une même position du squelette de base, ils soient orientés différemment dans l’espace - haut/bas, ou devant/derrière - on parle alors d’isomérie optique ou de stéréo-isomérie, parce que seule la représentation tridimensionnelle de ces composés permet de saisir leurs différences. Des molécules très voisines, parfois même de formule chimique identique, ont souvent des effets pharmacologiques fort dissemblables.

Pourtant, dans certains cas, la propriété pharmacologique principale survit à de nombreuses modifications périphériques. Un élément de base, le « pharmacophore », constitue la zone sensible de la molécule. C’est lui qui permet de reconnaître de la cible biologique et d’agir sur elle : l’intensité de l’effet, sa spécificité, dépendent d’autres radicaux et de leur position dans la structure globale de la molécule. De très faibles modifications chimiques des composants fondamentaux sont susceptibles de troubler, voire d’annuler, l’activité de la molécule. Elle ne reconnaît plus sa cible : la clé ne rentre plus dans la serrure. Ou bien, reconnaissant sa cible, elle n’est plus capable de l’influencer. La clé pénètre bien dans le trou de la serrure, mais elle ne parvient ni à la fermer ni à l’ouvrir. Ailleurs encore elle lui permettra d’ouvrir d’autres serrures, lui conférant de toutes nouvelles propriétés.

On a illustré dans la figure 1, un des florilèges de la chimie réalisé à partir du noyau phénothiazine... Sur ce noyau, ce squelette, vont être greffés, en des positions définies, divers substituants ou radicaux (figure 2). Poursuivons la métaphore anatomique ; un nez, une bouche, un/des bras, une/des jambes, une/des oreilles seront plaqués dessus... Cela engendre une large variété de monstres et d’êtres « normaux » – d’agents toxiques, de substances dépourvues d’activités biologiques ou de substances pharmacologiquement actives.

Figure 1 : Quelques variations parmi des centaines d’autres sur le thème des phénothiazines.

Une autre image permettra de mieux saisir ce travail de synthèse de dérivés, de déclinaison chimique, qui conduit à produire des molécules voisines aux effets différents. Le travail du chimiste s’apparente à celui du photographe qui retouche un portrait : la forme générale n’est pas affectée, mais selon que le photographe modifie légèrement tel ou tel trait du visage, le modèle devient méconnaissable. La tâche du chimiste consiste donc à produire, à partir d’un nombre réduit d’éléments, une infinité de dérivés dont le pharmacologue doit ensuite explorer les effets biologiques.

Figure 2 : Représentation de quelques « radicaux » d’habillage en confection de la structure chimique de base.

Les modifications apportées en dehors du pharmacophore, à distance du peigne de la clé, au niveau de l’anneau, n’affectent pas qualitativement sa fonction mais, selon leur forme, leur taille, facilitent ou non son transport. On connaît des clés énormes, superbement travaillées et incrustées... qui sont intransportables, et d’autres, miniaturisées, qui trouvent aisément place dans un trousseau. De façon comparable, des modifications chimiques apportées à distance des éléments de base modifieront le cheminement d’une molécule vers sa cible : sa résorption intestinale, sa distribution dans l’organisme, ses modalités d’élimination ici par le foie dans la bile, là par le rein dans l’urine.

Le pharmacophore n’est actif que s’il atteint sa cible biologique. Pour cela, il doit surmonter un nombre important d’impedimenta, d’obstacles. C’est un véritable parcours du combattant qui lui est infligé. La molécule ingérée ne doit pas être détruite par l’acidité extrême qui règne dans l’estomac, non plus que sous l’influence des diverses enzymes présentes dans la lumière du tube digestif, en particulier celles émanant de la flore bactérienne qui y vit en symbiose. Elle doit être résorbée par la muqueuse gastrique ou i...

Table des matières

• Couverture
• Titre
• Copyright
• Dédicace
• Avant-propos - La lente révolution des psychotropes
• Chapitre 1 - À la recherche des agents psychotropes
• Chapitre 2 - Comment fonctionne le système nerveux ?
• Chapitre 3 - Des souris, des hommes... et des médicaments
• Chapitre 4 - La pharmacologie au secours du parkinsonien
• Chapitre 5 - Malgré Érasme, éloge des neuroleptiques
• Chapitre 6 - Les antidépresseurs ou les antalgiques de l’âme
• Chapitre 7 - Contre la peur d’avoir peur
• Chapitre 8 - Dormez, bonnes gens…
• Chapitre 9 - Des acides aminés, des peptides et des médicaments neuropsychotropes
• Chapitre 10 - Lorsque la faim justifie les moyens
• Chapitre 11 - Le vieillissement cérébral, un défi pour le pharmacologue
• Conclusion : Trop ? Trop peu ? Et après ?
• Glossaire
• Index
• Table